Классические принципы рациональной антибиотикотерапии требует учета спектра противомикробной активности препаратов, их концентрации в очаге инфекции, побочных эффектов лекарств и их взаимодействия и ряда других хорошо известных факторов. Однако развитие медицины привело к тому, что крупозную пневмонию сегодня можно лечить как карбапенемом, так и бензилпенициллином. Традиционные принципы антибиотикотерапии в данной ситуации не помогают сделать выбор.

Между тем в ряде случаев уровень резистентности возбудителей даже к антибиотикам резерва (фторхинолоны, ванкомицин, карбапенемы) достигает 20% (1), а стоимость антиинфекционных препаратов в стационарах России составляет 25.4% от общих расходов на медикаменты (2). Таким образом, соревнование "микроб-антибиотик" выигрывает возбудитель, а проигрывает больной. Проигрывает не только потому, что фармацевтическая индустрия не успевает разрабатывать принципиально новые препараты, но и потому, что учреждения здравоохранения экономически не в состоянии поддерживать эту "гонку вооружений".

В настоящей публикации авторы представляют подходы к разработке алгоритмов антибиотикотерапии, в которых наряду с традиционными принципами рациональной антибиотикотерапии заложены механизмы, позволяющие предотвратить селекцию резистентных штаммов и обеспечить экономическую эффективность лечения.

Ключевым моментом, заложенным в настоящие алгоритмы, является оценка предполагаемого возбудителя и его чувствительности к противомикробным средствам, что полностью соответствует классическому подходу к выбору антибиотика. Какова бы ни была концентрация лекарства в очаге инфекции, сколь бы оно не было безопасно, как бы редко не вводилось - если патоген не чувствителен, то назначение как минимум увеличивает стоимость лечения (не только в результате расходов на антибиотик, но и за счет продления срока болезни) и ведет к возрастанию нагрузка на организм больного, связанной с метаболизмом и (или) выведением препарата. В более неблагоприятных вариантах могут проявляться побочные эффекты или же развиваться осложнения заболевания в результате запаздывания эффективной терапии.

Однако на практике лечащий врач назначает противомикробную терапию при первом осмотре больного, не располагая микробиологической информацией (бактериологическая лаборатория, если она есть, реально может выдать полный ответ только на четвертые-пятые сутки в соответствии с приказом №535 МЗ СССР). Поэтому антибиотик для стартового, (всегда эмпирического) лечения должен быть активным против наиболее вероятных возбудителей конкретного заболевания. (Вопрос о борьбе одновременно против всех возможных патогенов не стоит, в виде монотерапии такое невозможно, а комбинации типа ванкомицин+фторхинолон к дешевым не относятся).

В настоящих алгоритмах стартовые схемы антибиотикотерапии базируются на данных о микроорганизмах, которые в текущий период времени наиболее часто участвуют в развитии тех или иных гнойно-воспалительных заболеваний. Эти данные доступны из научной литературы и из практического опыта. Так, крупозная (долевая) пневмония наиболее часто вызывается пневмококками, при обострениях хронических бронхитов преобладает бета-лактамаза продуцирующая грам-отрицательная флора и практически не бывает внутриклеточных возбудителей (микоплазма и другие). В абдоминальной инфекции основные патогены кишечная палочка и другие энтеробактерии, энтерококки и анаэробы. Бактериальный эндокардит в основном вызывается грам-положительными кокками - стрептококками. а в последние годы эпидермальным стафилококком и энтерококками. Соответственно, эмпирическую терапию крупозной (долевой) пневмонии можно начинать с бензилпенициллина, при хроническом бронхите более показан цефалоспорин, устойчивый к бета-лактамазам, а при локальном перитоните с ампициллину с гентамицином добавляют метронидазол.

Такие оценки вероятных возбудителей справедливы только для начала антибиотикотерапии, через несколько дней лечения происходит сдвиг микробного пейзажа. Если больной уже получал антибиотик, а инфекционный процесс прогрессирует, то дальнейший подбор можно осуществлять на основании информации о пробелах в антимикробном спектре ранее назначенных средств. Далее приводится лишь обобщенная информация об устойчивости возбудителей к тем или иным антибиотикам без обсуждения ее механизмов.

Какими возбудителями может быть обусловлена безуспешная терапия ампициллином? Любой бета-лактамаза-продуцирующей грам-положительной и грам-отрицательной микрофлорой. Какими могут быть возбудители, вызывающие прогрессирование инфекции на фоне терапии цефалоспоринами второй и третьей генерации (кроме цефтазидима)? Чаще это метициллин-резистентные стафилококки или неферментирующие Грам-отрицательные бактерии, например, синегнойная палочка. Неудачи терапии цефтазидимом, карбапенемами, фторхинолонами, амикацином часто обусловлены грам-положительной инфекцией (энтерококки и метициллин-резистентные стафилококки), встречается и грам-отрицательная микрофлора, резистентная к этим антибиотикам.

Подобные данные позволяют рационально менять антибиотик при минимальной микробиологической информации, даже только при окраске возбудителя по Граму. Например, если карбапенем неэффективен и в мазке грам положительная флора, то необходимо назначать ванкомицин, если же грам отрицательная, то можно пробовать ципрофлоксацин или амикацин. Естественно, при наличии развернутого микробиологического ответа смена антибиотика существенно упрощается.

Резервные препараты в алгоритмах антибиотикотерапии назначаются только в случае неэффективности средств первого ряда. Хотя это утверждение банально, иногда, чаще среди врачей интенсивной терапии, возникает возражение : "Если больной тяжелый, то ему сразу необходимо дать мощный антибиотик". Расхождения здесь могут быть связаны с пониманием того, какой препарат считать "мощным" - то ли тот, который недавно вышел на рынок и день лечения которым стоит несколько десятков долларов, то ли тот, который активен против возбудителя конкретного заболевания. Если стоять на второй точке зрения, то достаточно "мощным" для лечения острого гематогенного остеомиелита с хорошим клиническим результатом может оказаться оксациллин, ванкомицин будут использоваться только в случае выделения метициллин-резистентного стафилококка, а карбапенемы при этом заболевании не будут использоваться вовсе.

Второе расхождение связано с трактовкой понятия "тяжелый больной". Применительно к антибиотикотерапии важны не столько клинические показатели тяжести состояния, сколько вовлеченность в инфекционный процесс "проблемных" возбудителей. Так, сразу после автокатастрофы у больного в критическом состоянии в инфекционном процессе обычно участвует "уличная" микрофлора, поэтому независимо от тяжести состояния можно использовать антибиотики первого ряда. Если же пациент после автотравмы длительное время провел на искусственной вентиляции легких и затем ему планируется проводить реконструктивную операцию, то для периоперационной профилактики необходимо использовать препараты второго ряда с учетом предшествующей антибиотикотерапии.

Разделение антибиотикотерапии на стартовые и резервные схемы во-первых, позволяет добиться экономической эффективности лечения. Аккуратный подбор стартовых препаратов, базирующийся на оценке вероятных возбудителей по каждой нозологической форме, с одной стороны, гарантирует излечение в большинстве случаев, с другой - позволяет избежать перерасхода дорогостоящих средств. Однако для ограниченного контингента больных, ранее безуспешно получавших антибиотики, алгоритмы предусматривают использование схем резерва в первый же день поступления пациента в отделение. Выгоднее сразу назначить ванкомицин, чем тратить время и деньги, переводя больного с цефотаксима на карбапенем в случае грам-положительной инфекции, ведь априори известно, что два последних препарата неэффективны против энтерококков и метициллин-резистентных стафилококков. Такое использование информации о пробелах в противомикробном спектре тоже способствует экономической эффективности лечения.

Во-вторых, предполагается, что в долговременном плане разделение на стартовые и резервные схемы позволит сдержать рост резистентности. Существуют оценки, что для распространения в отделении штаммов, резистентных к определенному антибиотику, частота использования последнего должна достигнуть определенной величины (3). Однако в алгоритмах стартовые препараты назначаются только больным из дома, у которых маловероятно ожидать внутрибольничных штаммов, а объем использования каждого отдельного антибиотика резерва однозначно невелик. Насколько оправдаются эти ожидания, покажет микробиологический мониторинг резистентности в стационарах, работающих по алгоритмам.

Процесс выбора антибиотика иллюстрируется на примере конкретных алгоритмы лечения деструктивной пневмонии и постоперационной пневмонии в отделении абдоминальной хирургии.

Необходимо оговорить, что названия нозологических форм в алгоритмах точно не воспроизводят те, которые заложены, например, в медико-экономических стандартах лечения или других классификациях заболеваний, так как при составлении алгоритмов учитывается только то, что связано с эффективностью антибиотикотерапии, и опускаются множество клинических, патофизиологических, прогностических и других факторов, не влияющих на использование противомикробных препаратов. В качестве примера можно сослаться на панкреонекроз, при котором хирурги выделяют жировую и гемморагическую стадии. Первая из них считается асептической, при второй преобладает грам-отрицательная флора. Однако поскольку с вероятностью около 30% жировая стадия переходит в гемморагическую, для уменьшения риска для больного в алгоритмах фигурирует только название "панкреонекроз" и приведен единый алгоритм антибиотикотерапии, позволяющий лечить грам-отрицательную инфекцию.

Основными этиологическими факторами деструктивной пневмонии являются стафилококки и у определенного контингента больных клебсиеллы. Если больной поступает в стационар без какого-либо предшествующего лечения, то можно ожидать, что возбудители обладают низким уровнем резистентности и, соответственно, будет эффективна комбинация оксациллин+гентамицин. В случае предшествующего назначения ампициллина с гентамицином неудача терапии может быть обусловлена штаммами, резистентными к этим препаратам. Тогда более мощной альтернативой представляется цефалоспорин второй генерации цефамандол, который наряду с достаточной активностью против клебсиеллы является "наиболее эффективным цефалоспорином против стафилококков"(4).

В ситуациях, когда предшествующая терапия включала оксациллин или цефалоспорины первой генерации, необходимо провести окраску мокроты по граму. Грам-положительный патоген, который не ответил на назначение оксациллина или цефалоспорина, необходимо интерпретировать как оксациллин (метициллин) резистентный. Несмотря на то, что in vitro ряд антибиотиков (цефамандол, рифампицин, фторхинолоны) демонстрируют активность против метициллин-резистентных стафилококков, гарантированный клинический эффект достигается только при назначении ванкомицина. Безуспешное лечение оксациллином или цефалоспорином первой генерации, после которого идентифицируется грам-отрицательный возбудитель, можно сменить на достаточно дешевую и эффективную комбинацию цефалоспорина второй генерации цефамандола с гентамицином.

Если терапия деструктивной пневмонии уже включала цефалоспорины второй или третьей генерации, то необходимо использовать препараты резерва. Против грам-положительных патогенов таким антибиотиком является ванкомицин. В случае грам-отрицательной флоры необходимо учитывать вероятность подсоединения неферментирующих грам-отрицательных бактерий (синегнойная палочка и другие). Соответственно необходимо назначать антисинегнойнойный цефалоспорин цефтазидим с антисинегнойным аминогликозидом тобрамицином (в реанимациях некоторых больниц отмечается рост штаммов Ps. aerug., резистентных к цефтазидиму, поэтому мы рекомендуем использовать комбинацию, обладающую выраженным синергизмом против этого патогена). При необходимости можно провести замену на ципрофлоксацин, амикацин или карбапенем, которые не обладают перекрестной резистентностью в случае грам-отрицательной инфекции.

В структуре возбудителей деструктивной пневмонии имеется анаэробные бактерии, поэтому в ряде стационаров в схемы лечения добавляют метронидазол. Спектр противомикробной активности цефалоспоринов включает большинство анаэробов (кроме Bacteroides fragilis), поэтому мы оставляем вопрос об использовании метронидазола на усмотрение лечащего врача. Прямым показанием для добавления метронидазола являются абсцедирующее течение пневмонии или эмпиема плевры..

Название "послеоперационная пневмония" вовсе не подразумевает, что заболевание вызвано полирезистентной флорой; в большинстве случаев этиологическим фактором пневмонии в ранние сроки после абдоминальной операции является эндогенная флора больного. Кроме того, практические врачи знают, что вероятность развития этой патологии и ее течение зачастую определяется факторами, не имеющими прямого отношения к этиотропной терапии (адекватное обезболивание, раннее вставание и др.). Это позволяет применять в стартовых схемах достаточно дешевые препараты (при соблюдении условия, что антибиотики, используемые при постоперационной пневмонии, обеспечат эффективное лечение других инфекционно-воспалительных процессов, которые могут сопутствовать хирургическому вмешательству). Представленные ниже алгоритмы относятся только к отделению абдоминальной хирургии.

Часто в постоперационном периоде больной может не получать антибиотики (оперативные вмешательства по поводу грыжи, аппендицита), либо ему назначают ампициллин с гентамицином (локальные перитониты). В большинстве подобных случаев переход на цефалоспорины второй генерации обеспечит лечение и пневмонии, и хирургического инфекционного процесса. Если нет противопоказаний, существенно дешевле использовать оральный антибиотик (цефаклор), либо, при невозможности приема per оs, парентерально цефамандол.

Если пневмония развилась на фоне цефалоспорина первой генерации (в сочетании с гентамицином), то усиление терапии достигается за счет перехода на цефалоспорин второй генерации (цефамандол) в сочетании с антисинегнойным аминогликозидом тобрамицином (указанная комбинация дешевле, чем антисинегнойнойный цефалоспорин цефтазидим). Постоперационная пневмония в большинстве случаев вызывается грам-отрицательной флорой, поэтому, в отличие от алгоритма лечения деструктивной пневмонии, на этом этапе использование ванкомицина не предусмотрено.

При генерализованных формах абдоминального сепсиса больные часто получают цефалоспорины второй или третьей генерации, фторхинолоны, ванкомицин, карбапенемы. Поскольку подобные препараты обеспечивают лечение постоперационной пневмонии, вызванной наиболее распространенными патогенами, немедленно менять антибиотик не следует. Если же на фоне использования указанных мощных средств пневмония не разрешается, необходимо провести идентификацию возбудителя (как минимум окраска мокроты по граму) и определить (если есть возможность) его чувствительность к антибиотикам. В случае грам-положительной инфекции, как обсуждалось ранее, назначается ванкомицин. При грам-отрицательной инфекции (именно здесь определение чувствительности особенно важно) выбор осуществляется между амикацином, ципрофлоксацином, карбапенемом и комбинацией цефтазидима с тобрамицином.

В заключение необходимо сделать несколько замечаний. Во-первых, во все алгоритмы могут включаться противогрибковые антибиотики. Во-вторых, перед началом антибиотикотерапии (или в ходе ее) необходимо провести оценку того, что является причиной воспалительного процесса. В случае выявления, например, онкологического процесса или туберкулеза, необходимо проводить лечение основного заболевания. В-третьих, реальное внедрение алгоритмов может требовать модификации описанных схем для того, чтобы более полно учесть особенности конкретного стационара. В связи с этим приглашаем всех, кто заинтересован в сотрудничестве, связываться непосредственно с авторами.

1. American journal of clinical pathology. Vol.106, No.3275-281

2. IMS, pharmaceutical hospital index, II, 1997

3. J.C. Pechere, Resistance to antimicrobal agents. Monte-Carlo, Oct. 8-11, 1997, p.43

4. Antimicrob. agents chemother. 1986;29(5):789-796.